La trama de la pelicula inicia precisamente con los acontecimientos desarrollados en una colonia penitenciaria a la cual acude un grupo de cientificos que se encuentra experimentando con una tecnologia que permite realizar viajes a traves del tiempo. Sobre la complicada tecnologia que permite este tipo de viajes no se ofrecen detalles en la pelicula, pero su complejidad queda de manifiesto tras sucesivos fracasos en su uso que revelan que no es una tecnologia segura. En sus experimentos intentan regresar al momento preciso en que el virus se esparcio matando a la mayor parte de la poblacion mundial. De este modo, los cientificos buscan reclutar entre los presos algunos voluntarios para que hagan parte de su experimento y que a cambio de arriesgarse como conejillo de indias reciban una amnistia. Es de este modo que el convicto James Cole (Bruce Willis) es reclutado para viajar treinta años atras en el tiempo, justo a 1996, en el momento y ciudad en que se supone empezaron las muertes por el virus que diezmo la humanidad. Su mision es obtener datos que expliquen la naturaleza de la epidemia desatada y permitan a los cientificos desarrollar una tecnologia para liberar la atmosfera del virus y lograr el retorno de los humanos a la superficie. En sucesivas fases del experimento en que participa Cole ocurren fallos con la tecnologia del viaje temporal y antes de ser enviado al año 1996 lo envian por error a los años 1990 y 1917, en donde aun no existian indicios del virus; estos resultaran errores que determinaran el complejo transcurso de la trama. En su primer viaje el comportamiento desadaptado y agresivo de Cole lleva a que sea apresado y recluido en un Centro Psiquiatrico, acusado de ser enfermo mental puesto que defiende venir del futuro y habla sobre un virus mortal del que nadie tiene sospechas. En este Centro Psiquiatrico conoce a la psiquiatra Kathryn Railly (Madeleine Stowe) y a un excepcional enfermo mental, Jeffrey Goines (Brad Pitt), con quienes entabla una particular relacion que le permite establecer que un grupo radical llamado Doce Monos podria ser responsable de la propagacion del mortal virus.
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